RNA疫苗——冠狀病毒疫苗中的

由于發(fā)展途徑迅速，有幾個(gè)小組已經(jīng)準備好或接近測試潛在的SARS-CoV-2疫苗

開(kāi)發(fā)針對COVID-19的治療方法的競賽正在進(jìn)行。雖然短期的重點(diǎn)是抗病du藥物和治療感染者的藥物，但疫苗是終目標。

吉利德的試驗性抗病du藥物remdesivir正在進(jìn)行臨床試驗，該藥物模仿腺苷核苷酸并干擾病毒RNA復制。它初是為了治療埃博拉病毒而研發(fā)的，并已在由冠狀病毒引起的中東呼吸綜合征(MERS)和嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的動(dòng)物模型中顯示出了希望。吉利德的一項試驗有400名參與者，包括接受5天或10天治療的嚴重Covid-19患者。中國也在進(jìn)行試驗。

中國還批準羅氏抗炎抗體Actemra (tocilizumab)用于治療嚴重肺部損傷和白細胞介素6水平高的冠狀病毒患者。

在疫苗方面，RNA疫苗處于ling先地位，因為它們特別適合于快速發(fā)展。雖然還沒(méi)有RNA疫苗獲得批準，但大流行的威脅是加速其進(jìn)展的巨大動(dòng)力。2月下旬，生物技術(shù)公司Moderna向美國國立衛生研究院(NIH)發(fā)送了SARS-CoV-2的mRNA疫苗，用于*人體臨床試驗。

RNA疫苗由信使RNA鏈組成。它們被注射到體內，通常是脂質(zhì)納米顆粒包裹。它們與細胞融合。一旦進(jìn)入細胞，RNA序列被核糖體翻譯成蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)的一部分。英國倫敦帝國理工學(xué)院(Imperial College London)的病毒學(xué)家Robin Shattock說(shuō)："你需要的不是在工廠(chǎng)里生成蛋白質(zhì)，然后對它們進(jìn)行提純，而是讓肌肉來(lái)完成這項工作，自己制造蛋白質(zhì)。"

RNA可以被大量合成，超過(guò)了用活的微生物或重組蛋白生產(chǎn)疫苗的速度。Shattock說(shuō)："對于傳統疫苗，你可能想要在細胞培養中培養出一種病毒，并產(chǎn)生數百或數千升。RNA是簡(jiǎn)單。你可以通過(guò)合成過(guò)程生產(chǎn)它，這就是為什么它對爆發(fā)性病原體特別有吸引力。"

沒(méi)有經(jīng)過(guò)許可的RNA可以以幾千萬(wàn)或幾億的劑量生產(chǎn)。但基礎設施需要建設

總部位于德國的信使RNA疫苗專(zhuān)業(yè)公司CureVac也計劃在初夏開(kāi)始針對SARS-CoV-2的臨床試驗。第三家公司德國BioNTech表示，它已經(jīng)開(kāi)始了一種疫苗的臨床前研究。

CureVac在2008年進(jìn)行了shou個(gè)mRNA疫苗試驗，并在Tubingen擁有三個(gè)生產(chǎn)設施，其中一個(gè)可以生產(chǎn)10 g批次的mRNA，足以生產(chǎn)數千劑疫苗。在狂犬病mRNA疫苗的臨床試驗中，該公司發(fā)現1？g mRNA足以誘發(fā)保護性免疫反應。CureVac的董事長(cháng)兼聯(lián)合創(chuàng )始人Ingmar Hoerr說(shuō)："在肌肉注射幾天后，你就會(huì )看到機體產(chǎn)生足夠的抗體來(lái)保護人們免受狂犬病的侵害。"該公司的狂犬病試驗始于2015年，是shou個(gè)針對傳染病的mRNA疫苗。如果成功，它可能會(huì )導致狂犬病疫苗的療程只需要一次或者兩次注射，副作用比目前的選擇更少。

CureVac公司表示，到今年夏天，他們可以生產(chǎn)1000萬(wàn)劑冠狀病毒疫苗。如果我們需要10億劑，這是可能的。Hoerr自信地說(shuō)。

該公司正在測試一種新型冠狀病毒疫苗的10個(gè)不同版本。每一種版本都使用未經(jīng)修飾的RNA序列，但使用各種技巧使RNA更穩定，并調整人的免疫反應。Hoerr說(shuō)："我們可以在RNA中加入危險信號，這將吸引免疫細胞。"

免疫反應

研制有效疫苗的關(guān)鍵是讓免疫系統將病毒識別為外來(lái)病原體。一種方法是樹(shù)突狀免疫細胞在其表面表達來(lái)自疫苗的抗原蛋白。以蛋白質(zhì)為基礎的疫苗，細胞吸收蛋白質(zhì)并將其呈現，而RNA疫苗，則吸收mRNA，然后制造并呈現已編碼的抗原蛋白。美國賓夕法尼亞大學(xué)(University of Pennsylvania)的免疫學(xué)家Drew Weissman說(shuō)，細胞內產(chǎn)生的蛋白質(zhì)似乎能提供更好的抗原表達。這刺激了T細胞和產(chǎn)生抗體的B細胞，以及長(cháng)壽命記憶細胞的形成。

抗體能很好地阻止病毒感染細胞，而某些T細胞尤其能殺死已經(jīng)感染的細胞。Hoerr說(shuō)："如果你想要一種真正有效的病毒疫苗，你必須吸引T細胞。"

這是一場(chǎng)比賽，但這是一場(chǎng)對抗病毒的比賽，而不是互相對抗

Weissman是mRNA疫苗的之一。大約10年前，他和Katalin Karko開(kāi)發(fā)了Moderna和BioNTech授權的mRNA疫苗技術(shù)。Karko現在就職于BioNTech，專(zhuān)注于癌癥和罕見(jiàn)疾病，但仍與Weissman合作研究傳染病。

Weissman計劃開(kāi)始兩種針對HIV的mRNA疫苗的臨床試驗，一種針對流感，另一種針對生殖器皰疹。其中一個(gè)公司是BioNTech，其他的由NIH支持。流感疫苗是zui的。人們希望這將是一種通用的流感疫苗，能夠在流感病毒多年變異時(shí)對其產(chǎn)生保護作用，并將少達到75%的保護作用，而目前的疫苗只能達到30%到40%。

疫苗生產(chǎn)線(xiàn)

許多BioNTech的RNA候選疫苗都是針對癌癥的。它正在對多種實(shí)體腫瘤進(jìn)行臨床試驗。該公司正在與輝瑞公司就流感疫苗、與比爾及梅林達·蓋茨基金會(huì )就艾滋病毒和結核病疫苗開(kāi)展合作。該公司shou席運營(yíng)官Sean Marett估計，BioNTech的mRNA流感疫苗從病毒序列釋放后可能需要數周時(shí)間就能制成并上市，而目前基于蛋白質(zhì)的疫苗需要56個(gè)月的時(shí)間。他補充道："我們內部確實(shí)有一個(gè)冠狀病毒臨床前項目。"

與此同時(shí)，Moderna的產(chǎn)品線(xiàn)還包括寨卡病毒、呼吸道合胞體病毒、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr)病毒和巨細胞病毒的疫苗。它獲得了流行病防備創(chuàng )新聯(lián)盟的資助，以推進(jìn)其新型冠狀病毒疫苗的研制。

在帝國理工學(xué)院，當中國科學(xué)家發(fā)布冠狀病毒序列時(shí)，Shattock急切地下載了它。他用它來(lái)給刺突蛋白的RNA排序。Shattock說(shuō)："我們在兩周內就完成了RNA疫苗的模板。研制疫苗的正常周期是兩年。"

他使用了一種帶有HIV主鏈的假病毒來(lái)測試他的RNA序列是否能產(chǎn)生足夠的抗體來(lái)阻止病毒的進(jìn)入。他從老鼠身上開(kāi)始研究，希望在幾周內得到結果。他解釋說(shuō)："我們的策略是對所有的突刺蛋白進(jìn)行編碼，但其他人正在對其中的部分進(jìn)行編碼。未來(lái)幾周，當人們開(kāi)始從動(dòng)物模型中獲取數據時(shí)，我們將知道哪種策略是zui好的。"

由于迄今為止大多數RNA疫苗的開(kāi)發(fā)都是針對癌癥和罕見(jiàn)疾病的*個(gè)性化治療，因此主要是小劑量的生產(chǎn)。Shattock說(shuō)，"是經(jīng)濟因素把它推向了那個(gè)方向。目前還沒(méi)有獲得許可的RNA以數千萬(wàn)或數億劑的劑量被制造出來(lái)。需要建設基礎設施。COVID-19的爆發(fā)可能為這些設施的開(kāi)發(fā)提供刺激。"

Shattock推測，兩到三種RNA疫苗終將被用于針對SARS-CoV-2的大型試驗。他說(shuō)，這是一場(chǎng)比賽，不過(guò)是對抗病毒的比賽，而不是互相對抗。有些人會(huì )更快，但我不認為會(huì )有很大的差別?？赡軙?huì )有一些罕見(jiàn)的副作用，早期測試不會(huì )發(fā)現。

根據COVID-19的社會(huì )影響，監管機構可能不得不考慮一種快速的流程，以便更快地將mRNA疫苗提供給人們。否則，一種疫苗可能在兩年內得不到批準，而mRNA疫苗可能再次靠邊站，等待下一次大爆發(fā)。